Antibiotiki so medicinska sredstva, ki se uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje določenih bakterijskih okužb. Delujejo tako, da ubijejo bakterije ali pa preprečijo, da bi se bakterije razmnoževale in širile. Večini je že znano, da antibiotikov ne moremo uporabljati pri virusnih obolenjih kot sta na primer prehlad in gripa. Pomembno je ozaveščanje javnosti, da jemanje antibiotikov v primerih, ko jih ne potrebujete, poveča tveganje, da nevarne bakterije znotraj vašega telesa postanejo nanje odporne. To pa seveda pomeni, da antibiotično zdravljenje ne bo uspešno, ko ga boste najbolj potrebovali.

Ljudje smo antibiotike razvili, da bi z njimi uničili mikrobe, ki povzročajo bolezni. Najpogosteje uporabljena antimikrobna zdravila so antibiotiki, ki tarčno delujejo na bakterije. Prvi komercialno dostopen antibiotik je bil penicilin, ki ga leta 1928 odkril Alexander Fleming in za odkritje prejel Nobelovo nagrado. Splošni javnosti ni bil dostopen vse do leta 1945, so pa ga v času 2. svetovne vojne uporabljali pri operacijah in oskrbi ran vojakov. Po letu 1950 so odkrili in splošni javnosti omogočili dostop do drugih antibiotikov, na primer tetraciklina, eritromicina, vankomicina in daptomicina. Že v svojem govoru ob prejetju Nobelove nagrade je Fleming opozoril na težavo razvoja odpornosti bakterij proti antibiotikom.

Antibiotiki se uporabljajo pri bakterijskih okužbah, pri katerih obstaja veliko tveganje, da se brez antibiotičnega zdravljenja bolnik ne bo pozdravil; pri okužbah, pri katerih obstaja veliko tveganje, da bo bolnik okužil ljudi okoli sebe, če okužba ne bo zdravljena; pri okužbah, pri katerih lahko sklepamo, da bo zdravljenje potekalo dolgo časa, če ne bomo pričeli z antibiotičnim zdravljenjem in pri okužbah, pri katerih obstaja veliko tveganje za resne zaplete. Pri določenih bolnikih, ki imajo veliko tveganje za okužbe, se lahko antibiotike predpiše, kot preventivno sredstvo.

Vnos antibiotikov lahko poteka na več načinov: oralno (tableto, kapsulo ali tekočino zaužijemo oziroma spijemo – na take načine zdravimo večino blagih in resnih okužb v telesu), topično (antibiotike v obliki kreme, losjona, kapljic ali sprejev nanesemo na površino kožo – takšno zdravljenje uporabljamo pri bakterijskih vnetjih na koži) ter vnos antibiotikov z injekcijo (preko injekcije ali infuzije vnesemo antibiotik neposredno v kri ali mišice – uporabljamo pri najtežjih primerih okužb). Ključno pri uživanju antibiotikov je, da zaužijemo celotno predpisano količino antibiotikov. To pomeni, da zaužijemo vse antibiotike, četudi se je naše počutje vmes že izboljšalo. Če zdravljenje vmes prekinemo, se lahko zgodi, da bakterije, ki jih v tem času še nismo ubili, ostanejo v telesu in postanejo odporne na antibiotike – t.i. »superbakterije«.

V Evropski Uniji odporne bakterije povzročijo 25 000 smrti na leto. V Indiji vsako leto za posledicami okužbe z odpornimi bakterijami, ki jih običajno dobijo od svoje matere umre 58 000 dojenčkov. V Združenih državah Amerike je letno 23 000 smrtnih primerov, ki so posledica odpornosti bakterij proti antibiotikom. Ocenjuje se, da bi lahko do leta 2050, vsako leto za posledicami okužb s »superbakterijami« umrlo 10 milijonov ljudi, če bodo obstoječi antibiotiki še naprej izgubljali svojo učinkovitost.

Antibiotiki so postali nujen del zdravstvenega sistema. Glavno težavo danes pa predstavlja dejstvo, da učinkovitih antibiotikov počasi zmanjšuje. Brez takojšnje akcije bodo bolezni, ki jih trenutno še enostavno zdravimo z antibiotiki, kmalu ponovno postale smrtonosne. Vse pogostejša odpornost bakterij proti antibiotikom zmanjšuje učinkovitost zdravil, ki jih človeštvo uporablja skoraj eno stoletje. Ob tem pa je le malo novih zdravil prestalo klinične raziskave in postalo del uporabe v medicini. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je trenutno v fazi kliničnih raziskav 51 antibiotikov, od teh jih je le 17 povsem inovativnih, ostali pa so podobni že znanim in uporabljenim. Pričakovati je, da bo klinične raziskave uspešno prestalo 10% – 51% teh zdravil.

V zadnjih letih skuša zdravstvena stroka zmanjšati uporabo antibiotikov, še posebej v primerih, ko gre za manj tvegana bolezenska stanja. Prekomerna uporaba antibiotikov je namreč pripeljala do tega, da so postali antibiotiki manj učinkoviti, to pa vodi v razvoj tako imenovanih »superbakterij«. Izraz superbakterije se nanaša na razvoj posebnih bakterijskih sevov, ki so že uspešno razvili odpornost na različne tipe antibiotikov. V to skupino »superbakterij« spadajo: proti meticilinu odporni sevi  Staphylococcus aureus (MRSA), sevi bakterije tuberkuloze, odporni na več zdravil (MDR-TB), Clostridium difficile ter enterobakterije, ki izločajo karbapenemaze (CPE). Vsi ti bakterijski sevi povzročajo resna obolenja, ki jih ne moremo zdraviti z antibiotiki.

Antibakterijska odpornost je po definiciji sposobnost mikroorganizma (na primer bakterije, virusov ali določenih parazitov), ki antimikrobnim sredstvom (na primer antibiotikom in protivirusnim zdravilom) prepreči, da bi delovalo proti njim. Posledično se zmanjša učinkovitost standardnih načinov zdravljenja, okužbe se ohranijo in širijo na druge ljudi. Pričakujemo lahko, da številnih kužnih bolezni nekega dne ne bomo mogli več nadzorovati in zdraviti. S povečevanjem globalnim izmenjav in potovanj pa se lahko odporni mikroorganizmi brez težav širijo v vse dele sveta.

Odpornost na antibiotike je povsem naraven evolucijski pojav. Ko so mikroorganizmi izpostavljeni antimikrobnim sredstvom, bolj občutljivi mikroorganizmi podležejo delovanju antimikrobnega sredstva. To pa ne velja za vse – bolj odporni mikroorganizmi preživijo in postanejo odporni, svojo odpornost na antimikrobno sredstvo pa prenesejo na svoje potomce. Na ta način se odpornost proti antibiotiku širi naprej.

Razvoj odpornosti proti antibiotikom poslabšuje neprimerna uporaba antimikrobnih sredstev. Tako prekomerna raba, kot tudi premajhna ali napačna raba antimikrobnih zdravil, prispevajo k povečevanju težav. Potrebno je zagotavljanje informiranja bolnikov o pravilnem odmerku primernega antimikrobnega zdravila,  ki ga lahko zagotavljajo farmacevti, osebni zdravniki, farmacevtska industrija, javnost, bolniki, pa tudi politiki.

Stanje odpornosti poslabšuje več dejavnikov. Kot prvega lahko izpostavimo pomanjkanje kvalitetnih antimikrobnih zdravil, ki največjo težavo predstavljajo v državah nerazvitega sveta. Tam ljudje zaradi omejenega dostopa do teh zdravil pogosto ne zaključijo celotnega poteka zdravljenja ali iščejo druge načine zdravljenja, ki bi nadomestili drago antimikrobno zdravljenje. Ker ne dobijo zadostne doze antimikrobnega sredstva, nastanejo pogoji, v katerih se lahko razvije odpornost na antimikrobna sredstva. V državah, kjer je slabše poskrbljeno za obolele, lahko tako bolniki delujejo kot vir novih okužb za druge ljudi. Na večjih živalskih farmah se antimikrobna sredstva uporablja za spodbujanje rasti in preprečevanje obolenj živali. Ker te doze antimikrobnih sredstev niso dovolj velike, da bi pobile vse bakterije, se pri živalih lahko pojavi odpornost določenih bakterij na antimikrobno sredstvo. Odporni mikroorganizmi pa se prenesejo na človeka.

Obstoječi antibiotiki, protivirusna in proti-parazitska zdravila, izgubljajo učinek. Sočasno je premalo finančnih vlaganj v razvoj novih protimikrobnih zdravil. Prav tako je premalo novih raziskav na področju razvoja novih diagnostičnih postopkov, ki bi zaznali odporne mikroorganizme ter na področju razvoju novih cepiv, ki bi preprečevala ali nadzorovala okužbe. Če se bo omenjeni trend nadaljeval, kmalu ne bomo imeli več orodij s katerimi bi lahko odpornost mikroorganizmov nadzorovali.

Nedavno je bila v Nature Comuncations objavljena študija, kjer je mednarodna skupina strokovnjakov v laboratorijih Silicon Valley razvila sintetično molekulo, ki je oblikovana, da ubije pet smrtonosnih tipov bakterij, ki so odporne na več različnih zdravil (antibiotikov). Pri tem pride do zelo omejenih stranskih učinkov. Te nove molekule lahko potencialno razvijemo v antimikrobna zdravila, ki bi lahko pomagala pri zdravljenju bolnikov okuženih z bakterijami odpornimi proti antibiotikom. Omenjena skupina raziskovalcev in raziskovalk je razvila posebne antimikrobne polimere imenovane z gvanidijem-funkcionalizirani polikarbonati, ki predstavljajo poseben mehanizem, ki lahko tarčno deluje na širok nabor proti antibiotikom odpornih bakterij. Polimer je biorazgradljiv, prav tako raziskave na človeških celicah niso pokazale toksičnosti.

Način delovanja polimera je preprost. Najprej se polimer specifično veže na bakterijsko celico. Nato se prenese skozi membrano bakterijske celice v citoplazmo, kjer povzroči precipitacijo komponent celic (na primer proteinov, genov), kar povzroči smrt bakterijske celice. Skupina je raziskave polimera naredila na mišjih modelih, ki so jih okužili s petimi različnimi proti antibiotikom odpornimi bakterijami:  Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, methicillin-resistant Staphylococcus aureu in Pseudomonas aeruginosa. Z večino teh »superbakterij« se bolniki okužijo v bolnišnicah, povzročijo pa sistemske okužbe, ki vodijo v septični šok in odpoved različnih telesnih organov. Rezultati raziskave so dokazali, da je vnosu polimerov sledila uspešna odstranitev bakterij iz telesa miši, pri tem pa ni prišlo do toksičnosti. Prav tako so v raziskavi preverjali morebiten razvoj odpornosti bakterij proti omenjenemu polimeru, vendar rezultati zaenkrat ne kažejo sposobnosti razvoja odpornosti bakterij proti polimeru, niti po večkrat ponovljenem zdravljenju.

Nedavna raziskava, ki so jo opravili v farmacevtski družbi Entasis iz Walthama, pa si prizadeva za oživitev antibiotika imenovanega cefpodoksim. Ta antibiotik se je pogosto uporabljal  v napadu proti članom družine enterobakterij, ki so odporne na več različnih zdravil. Gre za bakterije, ki lahko povzročijo okužbe v različnih delih telesa, na primer v izločalih in črevesju. Antibiotik cefpodoksim spada v skupino široko-spektričnih antibiotikov poznanih pod imenom β-laktami. Bakterije so razvile odpornost na te antibiotike na način, da proizvajajo posebne encime imenovane β-laktamaze, ki uničijo β-obroč v strukturi antibiotika in na ta način uničijo tudi vse lastnosti antibiotika.

Farmacevtska družba Entasis trenutno razvija spojino imenovana ETX1317, ki se veže in zavira delovanje β-laktamaze, kar prepreči, da bi encim uničil β-laktam antibiotike. ETX1317 se v telo vnaša intravenozno, zato je primeren predvsem za uporabo v bolnišnicah. Poleg te spojine, je ista farmacevtska družba proizvedla tudi verzijo spojine, ki se jo lahko v telo vnese oralno in se imenuje ERX0282. Obe spojini sta učinkoviti v boju proti več različnim Gram-negativnim bakterijam odpornim na različne antibiotike, vključno z Klebsiella pneumoniae in Escherichia coli, ki so jih vzgajali v kulturah. Enako učinkovite pa so tudi v primeru, ko so s temi bakterijami okužili miši. Gram-negativne bakterije predstavljajo veliko oviro pri zdravljenju, saj vsebujejo dve celični membrani, ki jih mora zdravilo uničiti, da bi opravilo svojo nalogo. Trenutno farmacevtska družba zaključuje raziskave varnosti omenjenih spojin, v prihodnjem letu pa načrtujejo začetek prve faze kliničnih raziskav.

Veliko antibiotikov se veže na proteine znotraj bakterije. Črpalke, ki se nahajajo v celični steni bakterij, pa lahko nezaželene molekule izločijo iz notranjosti bakterijske celice. Teiksobaktin je antibiotik, ki se proti mikrobom bori na drugačen način. Veže se na zunanjo površino bakterij in se s tem izogne izločevalnemu mehanizmu. Natančneje se teiksobaktin veže na dva biopolimera – peptipdoglikan in tehojsko kislino – ki sestavljata celično steno bakterije. Spojina deluje na način, da prepreči sintezo celica-stena. Strukturna mesta (to so biopolimeri), kamor se teiksobaktin veže niso neposredno kodirana z DNA molekulami, pač pa so proizvod serije reakcij, ki jih katalizirajo encimi. Posledično je tveganje za razvoj odpornosti bakterije manjše, saj zgolj ena mutacija v DNA zaporedju ni dovolj za razvoj odpornosti bakterije proti antibiotiku.

Raziskave na mišjih modelih so pokazale, da je teiksobaktin zelo učinkovit v boju proti meticilin-odporni bakteriji Staphylococcus aureus, prav tako pa tudi v boju proti Streptococcus pneumoniae, ki povzroča pljučnico in meningitis. V kulturi se je antibiotik uspešno izkazal tudi v boju proti Mycobacterium tuberculosis in Clostridium difficile. Da bi preverili ali lahko bakterije razvijejo odpornost proti teiksobaktinu so raziskovalci in raziskovalke S. aureus in M. tuberculosis izpostavili nizkim odmerkom omenjenega antibiotika. Zmanjšani odmerki antibiotika ne pobijejo vseh bakterij, tiste, ki preživijo pa imajo večjo verjetnost za razvoj odpornosti. Rezultati so pokazali, da nobena preživela bakterija odpornosti ni razvila. Trenutno potekajo testiranja, ki bi raziskovalcem in raziskovalkam omogočile začetek testiranj antibiotika na ljudeh.

Rifamicini so skupina antibiotikov, ki se uporablja za zdravljenje okužb, na primer tuberkuloze in okužb, ki vodijo do razvoja pljučnice. Ta zdravila pomagajo ubiti bakterije na način, da preprečijo proizvodnjo RNA molekul v bakteriji. RNA molekule so ključne za nastanek proteinov, rifamicini pa delujejo zaviralno na encime imenovane RNA polimeraze. Kljub temu so bakterije razvile odpornost na rifamicine s spremembo aminokislinskega zaporedja RNA-polimeraze. Ta sprememba aminokislinskega zaporedja prepreči vezavo antibiotika, ne vpliva pa na sposobnost encima pri nastajanju RNA. Trenutno potekajo raziskave s katerimi bi odkrili nova vezavna mesta na encimu na katera bi lahko delovali in s tem preprečili nastajanje proteinov v bakteriji, kar bi preprečilo tudi preživetje bakterije.

Veliko bakterij za obrambo proti virusom uporablja imunski sistem imenovan CRISPR. Ta isti sistem je večini znan vsaj po imenu, saj je v zadnjem desetletju postal pomembno molekularno orodje v genskem inženiringu. Po tem ko je bakterija izpostavljena virusu, imenovanem tudi bakteriofag, njen CRISPR sistem sproži nastanek RNA zaporedja, ki je komplementarno specifičnemu delu genskega koda bakteriofaga. Po tem ko je bakterija znova okužena, RNA usmeri encime, da razrežejo DNA bakteriofaga, kar običajno uniči virus.

Biotehnoško podjetje Research Triangle Park v Severni Karolini želi omajati CRISPR sistem bakterij. Solastnik podjetja Paul Garofolo je v eni od izjav rekel, da želijo imunski sistem bakterije aktivirati in izkoristiti na način, da bakterija uniči samo sebe. V bakteriofage vnašajo DNA, ki se ujema z zaporedji najdenimi v genomu bakterij. Ti virusi nato okužijo bakterije in vnesejo svoj genski material v jedro bakterijske celice. Po prepisu virusne DNA, nastala RNA molekula usmeri izrezovalne encime CRISPR sistema do različnih tarč v bakterijskem genomu. Pri tem uporabljajo encime Cas3, ki poleg tega, da razrežejo DNA, molekulo DNA istočasno tudi razgradijo, zato se ne more popraviti. Podoben sistem, le da je namesto Cas3 encima uporabljen encim Cas9, so razvili na Massachusetts Institute of Technology na Cambridgu. Na laboratorijskih testih je CRIPSR-Cas3 antibakterijsko orodje popolnoma odstranilo bakterijo C. difficile pri miših, zato podjetje upa, da bodo lahko v letu 2019 pričeli s prvo fazo kliničnih raziskav.

Številne države, med njimi tudi Rusija in Poljska, fage že dalj časa uporabljajo za zdravljenje bakterijskih okužb pri ljudeh. Glavna prednost takšnega zdravljenja je predvsem v tem, da je zdravljenje tarčno usmerjeno na specifične bakterije, ne pa tudi na ostale koristne bakterije, ki se znajdejo v bližini teh bakterij. Kljub temu terapija s fagi še ni širše razširjena predvsem zato, ker lahko bakterija hitro razvije odpornost na fag. Raziskovalci in raziskovalke zato upajo, da bo CRISPR-Cas3 sistem bolj učinkovit od konvencionalne terapije s fagi ter da bodo tveganje za razvoj odpornosti razvili s pomočjo uporabe več različnih fagov, ki bi napadli genom bakterije na različnih koncih. S tem bi zagotovili, da bakterija ne bo preživela. Prav tako se bi CRISPR-Cas3 sistem uporabljal samo pri najhujših oblikah okužb, s čimer bi se tveganje za razvoj odpornosti še dodatno zmanjšalo. Ali bo to dejansko uresničljivo, pa bo seveda pokazal čas in dodatne raziskave in ocene tveganj.

Avtorica: Mojca Strgar, dipl. biol. (UN)

Literatura:

https://www.nature.com/articles/d41586-018-02475-3?WT.ec_id=NATURE-20180309&spMailingID=56151484&spUserID=MjA1NTkwMDY5NQS2&spJobID=1361248578&spReportId=MTM2MTI0ODU3OAS2

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03325-6

A new molecule designed to kill deadly, drug-resistant superbugs

https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html

https://www.cdc.gov/globalhealth/infographics/antibiotic-resistance/antibiotic_resistance_global_threat.htm#_edn1

http://www.who.int/features/factfiles/antimicrobial_resistance/en/

https://www.nhs.uk/conditions/antibiotics/

Klopi, klopni meningoencefalitis, preventiva in odstranitev klopa
Neredna prebava, bolečine v trebuhu in napihnjenost