Degenerativne bolezni živčevja

Nevrodegenerativne bolezni živčevja so heterogena skupina bolezni z različnimi vzroki.

• Številne so primarne, nekatere sekundarne (dedne,toksične, metabolične, infektivne)
• So povezane s starostjo
• So kronične in progresivne
• Ni specifične terapije
• Značilne so patološke spremembe v specifičnih možganskih področjih in nevronskih populacijah, ki  determinirajo klinični fenotip bolezni.
• Predstavljajo pomembno medicinsko, socialno in finančno breme zaradi visoke prevalence, morbiditete in mortalitete.

Znanstveniki so sedaj identificirali specifične gene za vrsto nevrodegenerativnih bolezni.

OKVARE:

Degenerativna okvara skorje : Alzheimerjeva, Pickova bolezen

Degenerativna okvara motoričnih nevronov: ALS

Degenerativna okvara bazalnih ganglijev: Parkinsonova bolezen, Huntingtonova horea

Degenerativna okvara več sistemov: Multisistemska atrofija

ALZHEIMERJEVA BOLEZEN

Degenerativno obolenje osrednjega živčevja, ki povzroči postopno pešanje višjih živčnih funkcij.

Prevalenca približno 1/100 prebivalcev. Odvisna je od starosti; 47% prebivalstva nad 85 let.

Ponavadi več kot 60 let, bolniki z Downovim sindromom pa zbolevajo precej mlajši.

Spol: M=Ž

Genetika: pozitivna družinska anamneza v 50%. Zgodnje oblike Alzheimerjeveve bolezeni (AB) Redko: Mutacije, ki povzročijo avtosomno dominantno AB so vezane na kromosome 1 (gen za presenilin 2), 14 (gen za presenilin 1) in 21 (različne mutacije na genu za amiloidni prekurzorski protein).

Pozne oblike AB (sporadične in familiarne) so povezane z pojavom apo E4 alel gena za apolipoprotein E, ki je vezan na kromosom 19 (45% populacije)

KLINIČNA SLIKA

• • • amnezija (konfabulacije)
    • afazija (sprva nominalna, kasneje transkortikalna  senzorična afazija, nazadnje mutizem)
    • agnozija (zgodaj anozognozija)
    • apraksija
    • nevropsihiatrični simptomi

–          psihoza v pozni fazi bolezni

–          depresija redkeje kot pri subkortikalnih demencah

–          osebnostne spremembe; apatičnost, razvrtost

–          vedenjske motnje; agresivnost, tavanje, agitiranost

• • • epileptični napadi
    • mioklonus
    • izguba telesne teže

POTEK BOLEZNI: Napredujoča bolezen, ki zanesljivo vodi do globokega kognitivnega in socialnega upada. Povprečno preživetje 8 let.

PATOGENEZA: toksičnost amorfnega beta amiloida, ki tvori senilne plake in se odlaga tudi v stene žil.. Hiperfosforilacija tau proteina, ki ga najdemo v nevrofibrilarnih pentljah propad holinergičnih nevronov.

PATOLOGIJA: atrofija možganske skorje z izgubo nevronov, nevrofibrilarne pentlje, senilni plaki, amiloidna angiopatija.

DEJAVNIKI TVEGANJA: starost, poškodba glave, Downov sindrom, pozitivna družinska anamneza, apo E4 alel gena za apolipoprotein E, ki je vezan na kromosom 19, depresija, bolezen ščitnice, domnevni zaščitni dejavniki so izobrazba, kajenje                 in apo E2 alel.

PREISKAVE

Nevroradiološke preiskave

• • • CT in MRI glave; hipokampalna volumetrija
    • PET in SPECT; funkcijski preiskavi, ki ločita posamezne oblike degenerativnih demenc

Posebni testi

• • • kratek preizkus spoznavnih sposobnosti (KPSS)
    • nevropsihološko testiranje

Posebni testi (raziskave)

• • • beta-amiloid, tau protein v likvorju; raziskave
    • testiranje na apo E4 alel; raziskave
    • kvantitativno testiranje olfaktornih funkcij; raziskave

Moramo izključiti tiste demence, ki jih lahko zdravimo:

• Hipotireoza
• Subduralni hematom
• Pomanjkanje vit. B12
• Zdravila

Opravimo:  CT glave, TSH, vit. B12

ZDRAVLJENJE:

Osnovni ukrepi

• • • Podporna terapija
    • Zdravljenje spremljajočih bolezni
    • Stalna kognitivna stimulacija
    • Skrb za varnost v domačem okolju
    • Skrb za skrbnika
    • Dom za starejše občane

Simptomatsko zdravljenje

• • • Agitacija, agresivnost: haloperidol, risperidon, tioridazin v nizkih odmerkih, karbamazepin, inhibitorji privzema serotonina
    • psihotični simptomi: nizki odmerki nevroleptikov
    • depresija: inhibitorji privzema serotonina (sertralin, citalopram), triciklični antidepresivi le redko
    • motnje spanja: benzodiazepinski preparati previdno, občasno in v nizkih odmerkih.

Inhibitorji holinesteraze upočasnijo kognitivni upad; uporaba pri bolnikih s KPSS pod 26 in nad 10 točk

–          donepezil

–          rivastigmin

Opombe:

–          titracija odmerkov

–          previdnost pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla, srčnimi aritmijami, astmo, KOPB in ulkusno boleznijo

–          stranski učinki; bruhanje, bolečine v trebuhu, depresija,vznemirjenost, mišični krči, redko epileptični napadi

–          prekomerni odmerek; antidot atropin

–          redne kontrole KPSS

–          prekinemo pri KPSS<10

PICK-ova DISEASE – FRONTOTEMPORAL DEMENTIA

Klinično se pogosto ne razlikuje od AB. Je zgodnješi začetek. Klinično so zanke okvare frontalnega in temporalnega lobusa ter vedenjske motnje in ekstrapiramidni simptomi.

Raziskave kažejo na mutacijo gena na kromosomu 17 proteina (tau).

HUNTIGTONOVA HOREA

Dedna bolezen, za katero sta značilni horea in upad mentalnih funkcij. Potek bolezni je počasen. Simptomi se navadno pojavijo po 30 letu starosti. Ob nastopu simptomov ima večina bolnikov že potomce, ki so lahko podedovali bolezen.

Je avtosomno dominantna bolezen s 100% penetranco. Molekularno genetska osnova za HB je povečano število Citozin-Adenin-Gvanin  (CAG) tripletov  gena IT15 na krajšem (p) kraku 4 kromosoma. Patološki gen kodira patološki protein Huntingtin, ki povzroča encimske motnje v prizadetih celicah.

Prevalenca v Sloveniji ni poznana. Sosednje države (Hrvaška, Italija) 4-5 bolnikov na 100 000 prebivalcev.

Obolevnost po starosti: srednja leta ; do 10% juvenilne oblike (pred 20 letom) ; do 20 % po 50 letu, izjemoma po 70 letu.

Obolevnost po spolu : moški in ženske v enakem odstotku.

PATOLOGIJA

Makroskopsko

Cerebralna atrofija, Atrofija nucleus caudatusov, Atrofija putamna, Razširjeni ventrikli, Atrofija globus pallidusa, Atrofija frontalnih lobusov, Atrofija parietalnih lobusov , Kortikalna atrofija

Mikroskopsko

Propad  nevronov v korteksu, še posebej v plasteh III, V, VI, v globus pallidusu,  striatumu, hipotalamusu, glioza v omenjenih predelih.

KLINIČNA SLIKA

Horea (pri 90%), Atetoza, Dizartrija, Disfagija, Bradikineza, Hipotonija ali rigidnost, Primitivni refleksi, Motnje bulbomotorike, Motnja posturalne stabilnosti, Motnja hoje, Izguba telesne teže, Demenca, Depresija, Suicidalnost, Emocionalne motnje.

Iritabilnost in agresivnost, Impulzivnost, Sociopatsko vedenje (osebnostne motnje zgodaj)

Seksualne motnje, Patološka ljubosumnost, Alkoholizem, Manija, Blodnje, Halucinacije, Paranoja

Progresivna bolezen, pričakovano preživetje 15-20 let od pojava prvih simptomov

DEJAVNIKI TVEGANJA

Pozitivna družinska anamneza (50 % možnost obolevnosti). Nove mutacije so redke. Pogosto bolniki zanikajo pozitivno družinsko anamnezo.

Specialni testi

Pri simptomatskih bolnikih je mogoče potrditi diagnozo z molekularno-genetskim testiranjem. Z isto metodo je možno napovedno testiranje pri asimptomatskih s HB ogroženih svojcih bolnikov. Na testiranje pristane 10-30% ogroženih svojcev. Etična priporočila !

Slikovne (nevroradiološke) metode

CT ali MR: atrofija možganov v celoti, še posebej nucleus caudatusa. (Pozitronska emisijska tomografija (PET): znižana poraba glukoze, diagnostično ni nujno, v Sloveniji ni možnosti za to preiskavo).

ZDRAVLJENJE

Obravnava bolnikov dokler je le mogoče ambulantno, Splošni ukrepi, Preprečevanje in zdravljenje zapletov, Fizioterapija in delovna terapija, Izobraževanje svojcev, Genetsko svetovanje, Aktivnosti, Pacienta moramo obdržati aktivnega kolikor in dokler je le mogoče.

Zdravljenje z zdravili

Diskinezije učinkovito zmanjšajo nekateri nevroleptiki. Monoterapija izbora je sulpirid (Eglonyl).

Zelo učinkovit je tudi olanzapin (Zyprexa). Haloperidol zaradi zapletov pri dolgotrajnejši terapiji opuščamo.

Depresija in vedenjske motnje: SSRI inhibitorji. Manija: Na-valproat (Apilepsin) ali karbamazepin (Tegretol).

Alternativna zdravila

Tetrabenazin pri diskinezijah (v Sloveniji ni registriran); triciklični antidepresivi pri depresiji, neselektivni beta blokatorji ali dolgo delujoči benzodiazepini (klonazepam-Rivotril ) pri vedenjskih motnjah.

PARKINSONOVA BOLEZEN

Parkinsonova bolezen (PB) je nevrodegenerativna bolezen neznane etiologije, pri kateri prihaja do pomanjkanja dopamina zaradi degeneracije celic v substanciji nigri.

Incidenca je 10 – 20/100.000, Prevalenca je 200/100.000.

Sklepamo, da je v Sloveniji več kot 4000 bolnikov s parkinsonizmom, vsako leto pa jih na novo zboli 400.

S statističnimi metodami, ki upoštevajo pričakovano življenjsko dobo (74 do 79 let) je moč izračunati riziko določene populacije, da zboli za Parkinsonovo boleznijo. Ta riziko je za Evropejce 2.400/100.000, oz. 2.4%. To pomeni, da bo od sedanjih dveh milijonov Slovencev 50.000 nekoč zbolelo za to boleznijo.

Študije kažejo, da zboli nekoliko več moških kot žensk. Začetek po 60 letu.

Patogeneza

Pomanjkanje dopamina zaradi degeneracije dopaminergičnih celic substancije nigre (1% letno) Pri obdukciji možganov je najti za PB značilne patološke spremembe (Lewy-jeva telesca). Etiologija je neznana

GLAVNI ZNAKI

–          Bradikineza

–          Rigidnost

–          Tremor v mirovanju

–          Motnje ravnotežja

Drugi pridruženi znaki:

–          Posturalni in akcijski tremor

–          Govor: tih, monoton, zabrisan

–          Očesni gibi: redkejše mežikanje, blefarospazem, lomljeno sledenje, omejen pogled navzgor

–          Seboreja

–          Motnje avtonomnih funkcij (obstipacija, inkontinenca, impotenca)

–          Depresija

–          Bradifrenija ali demenca (subkortikalna)

–          Motnje hoje (moteni sinkinetični gibi rok, težave pri obračanju, zamrznitve, festinacija)

–          Upognjenost navzpred

–          Propulzija, retropulzija

–          Mikrografija

–          Brezizrazen obraz (“maska”)

–          Slinjenje

–          Senzorične motnje in bolečina

Potek = progresiven 5 – 15 let.

Izvidi CT/MRT so normalni in so lahko metoda izključitve drugih parkinsonizmov, PET pa razkriva precej značilne abnormnosti (za diagnozo test ni nujen. V Sloveniji ga ne delamo). Pozitiven dopaminergični test (apomorfin, levodopa) močno podpira diagnozo PB.

ZDRAVLJENJE

Diagnozo postavi nevrolog, lahko po ambulantni obravnavi. Bolnik bo v prvih letih svoje bolezni potreboval ambulantno obravnavo pri svojem splošnem zdravniku, enkrat letno pa kontrolo pri nevrologu – ta bo prilagodil odmerek zdravila in preveril diagnozo.

Kasneje in pri težjih oblikah bolezni je potrebno bolnika predati nevrologu s posebnimi izkušnjami za zdravljenje ekstrapiramidnih motenj, lahko v terciarnemu centru, kjer bo bolnik po potrebi obravnavan ambulantno, v dnevni bolnišnici ali na oddelku.

ZAČETNO ZDRAVLJENJE

• Bolnika pričnemo zdraviti, ko ga bolezen prične motiti pri vsakdanjih opravilih. Zdravilo izbora je levodopa (Nakom, Madopar), ki najbolj učinkovito izboljša znake bolezni.
• Pri mlajših bolnikih lahko odložimo stranske učinke levodope tako, da zdravljenje pričnemo z dopaminskim agonistom (bromergon, pergolid, ropinirol, pramipexol) ali kombinacijo dopaminskega agonista z levodopo.
• Če pri kognitivno urejenem bolniku, mlajšem od 65 let, prevladuje tremor, se lahko odločimo za antiholinergik (Akineton).
• Pri blažjih oblikah bolezni nekaj časa pomaga monoterapija z amantadinom (Symmetrel) ali inhibitorjem MAO-B selegilinom (Jumex). Selegilin utegne imeti tudi (sicer nedokazano) nevroprotektivno delovanje.

ZDRAVLJENJE V KASNEJŠIH OBDOBJIH BOLEZNI

• Bolnika mora obravnavati nevrolog (za ekstrapiramidne bolezni)
• Bolnike s hudo obliko bolezni je potrebno obravnavati v terciarnem centru
• Ob zdravilih v zgodnji fazi, prihajajo v poštev še zdravila, ki podaljšujejo učinek levodope (levodopa s podaljšanim učinkom, inhibitorji COMT), injekcije apomorfina, celodnevne subkutane infuzije apomorfina, infuzije amantadina.
• Pri izbranih bolnikih je uspešna operativna terapija (lezija ali stimulacija talamusa in paliduma ter stimulacija subtalamičnega jedra.
• Je pri bolniku s PB le redko potrebna
• Ob akinetičnih krizah dajemo apomorfin ali infuzije amantadina
• Ob hudih diskinezijah diazepam
• Ob delirantnih in drugih psihotičnih stanjih atipični nevroleptik
• Ob razvoju nevroleptičnega malignega sindroma pa apomorfin ali bromergon in dantrolen.

NUJNO ZDRAVLJENJE

• Je pri bolniku s PB le redko potrebna
• Ob akinetičnih krizah dajemo apomorfin ali infuzije amantadina
• Ob hudih diskinezijah diazepam
• Ob delirantnih in drugih psihotičnih stanjih atipični nevroleptik
• Ob razvoju nevroleptičnega malignega sindroma pa apomorfin ali bromergon in dantrolen.

BOLNIKOVA AKTIVNOST

V začetku bolezni ni potrebno omejevati bolnikove aktivnosti, v kasno fazi bolezni pa je aktivnost potrebno prilagoditi simptomom (n.pr. motnje ravnotežja, hoje…). Pri tem ima pomembno vlogo delovni terapevt (posebni stoli, dvignjena straniščna školjka, prilagojen jedilni pribor).

Dieta

V začetnih fazah bolezni ni omejitev. Če pride do motoričnih nihanj, lahko priporočimo zmanjšan vnos proteinov zjutraj in opoldne, bolnik pa naj jih nadomesti zvečer. Ustrezna dieta v primeru obstipacije.

ZDRAVILA, KI LAHKO POSLABŠAJO PARKINSONOVO BOLEZEN

Nevroleptiki

Butirofenoni (Haldol), Tioridazin (Melleril), Pimozid (Orap), Flupentixol (Fluanxol), Flufenazin (Moditen), Klorpromazin (Largactil),

Antiemetiki

Metoklopramid (Reglan), Tietilperazin (Torecan), Sulpirid (Eglonyl),

Antihipertenzivi

Reserpin (Brinerdin, Sinepres), Metildopa (Alatan),

Antagonisti kalcija:

Cinarizin (Stugeron)

AMIOTROFIČNA LATERALNA SKLEROZA

Je napredujoča bolezen starejših odraslih, ki se običajno kaže z mišično oslabelostjo, atrofijami, fascikulacijami, znakom Babinskega in s hiperrefleksijo. Znane so tudi oblike bolezni, pri katerih prevladujejo znaki prizadetosti bodisi zgornjega ali spodnjega motoričnega nevrona

• • • V 80 % bolezen prične med 40. in 70. letom starosti
    • Prevalenca: 3-6/100 000
    • Moški pogosteje zbolijo kot ženske (3:2)

5% primerov je familjarnih, nekateri so posledica mutacije gena za superoksid dismutazo na kromosomu 21. Ti imajo posebne značilnosti (senzorični deficit, demenca, Parkinsonizem)

Makroskopsko

• Atrofija ventralnih (motoričnih) korenin hrbtenjače in razbarvanje lateralnih kortikospinalnih prog zaradi izgube mieliniziranih aksonov.

Mikroskopsko

• Izguba aksonov in obarvanega mielina v kortikospinalnih progah, izguba nevronov in glioza v sprednjih rogovih, v jedrih motoričnih živcev v možganskem deblu. Lahko lokalno nabrekanje aksonov in dendritov okvarjenih nevronov. V spodnjih motoričnin nevronih najdemo Bunina.

KLINIČNA SLIKA

• • • Najobičajnejša slika amiotrofične lateralne skleroze      (ALS) je obojestranska oslabelost z mišičnimi atrofijami
    • Značilna je prisotnost znakov za prizadetost tako spodnjega motoričnega nevrona (oslabelost in pareze s fascikulacijami) kot zgornjega motoričnega nevrona (znak Babinskega s hiperrefleksijo)
    • Najprej so lahko prizadete bodisi roke ali noge, kasneje pa bolezen prizadene vse ude
    • Prisotne so tudi disfagija, dizartrija, prekomerno slinjenje in težave s požiranjem, vendar  redko kot prvi simptomi
    • Prizadetost dihalnih mišic in glasilk je navadno kasna
    • Mišični krči in hujšanje so običajni
    • Mišične fascikulacije so pogoste, vendar jih bolnik sam včasih ne zazna

Neprizadete ostanejo zunanje očesne in sfinktrske mišice, spoznavne funkcije in senzorika

Kasneje v teku bolezni se kot komplikacija osnovne bolezni ponavadi pojavi še mišično-skeletna bolečina

Bolnik umre (običajno zaradi respiratorne paralize) 3-5 let po postavitvi diagnoze.

PREISKAVE

Elektromiografija (EMG) lahko pomaga potrditi diagnozo.

Pri sumu na bolezen lahko z določenimi laboratorijskimi in slikovnimi preiskavami izključimo ozdravljive vzroke oslabelosti.

ZDRAVLJENJE

Specifičnega zdravila proti ALS ni, Zdravimo simptome in zaplete bolezni.

• • • Respiratorna insuficienca ali odpoved se zdravi na običajen način v skladu z upoštevanjem bolnikovih želja glede intubacije in mehanične ventilacije
    • Prenehanje z umetnim dihanjem je zelo težko. Povprečno preživetje po uvedbi le-tega je 19 mesecev (od 1 do 61 mesecev)
    • Bolnike v terminalni fazi bolezni (huda dihalna stiska) je primerno sedirati in jim lajšati bolečino
    • Pri bolečinah v sklepih lahko pomagajo nesteroidna protivnetna zdravila
    • Nespečnost lahko preženeta difenhidramin ali amitriptilin
    • Aspiracijo in slinjenje lahko zdravimo z amitriptilinom (suši izločke)
    • Mišične krče lahko zdravimo z baklofenom
    • Zaprtje je posledica imobilnosti in načina prehrane in ga odpravimo z laksativi, mehčalci stolice in spremembo prehrane