RECEPTORJI IN SILE, KI SO UDELEŽENI PRI VEZAVI ZDRAVILA NANJ
Velika večina zdravi deluje tako, da se veže na celične strukture organizma. Mesta vezave zdravil imenujemo receptorje.
To so deli molekul ali cele molekule in so deli celic, kamor se zdravilo selektivno veže in povzroči zaporedje biokemičnih reakcij, ki se končajo z biološkim odgovorom.
Razvrščamo jih kot:
-receptorje za endogene prenašalce. Imenujemo jih tudi farmakološke prenašalce. So na ali v celični membrani, v citoplazmi ali celičnem jedru.
-ionski kanalčki, ki so lahko samostojni receptorji, del farmakološkega ali pa so funkcionalno povezani z njimi.
-transportni sistemi, ki sodelujejo pri prehajanju molekul skozi celične membrane
-encimi
Zdravilo se na receptor veže selektivno. To povzroči zaporedje biokemičnih reakcij, ki se končajo z biološkim odzivom.
VEZI, ki so udeležena pri vezavi zdravil na RECEPTOR:
Za vezavo atomov in molekul so potrbne določene sile in energija.
To so:-Kovalentna vez, pri kateri druži dva atoma skupni elektronski par.
–Ionska vez je elektrostatična vez med dvema različno nabitima ionoma.
–Vodikova vez.Vodikov atom je močno elektropozitiven in se veže z elektronegativnimi atomi.
-Van der Waalsove sile so vezi med dvema električno nevtralnima atomoma ali atomskima skupinama.
RAZMERJE MED ODMERKOM/KONCENTRACIJO ZDRAVILA IN UČINKOM
Učinek zdravila je odvisen od odmerka oz. koncentracije. Odmerek ali doza je količina zdravila, ki v določenem času sproži biološki odziv. Odmerki so lahko terapevtski, največ enkratni, toksični in smrtni odmerki.
V telesu je zdravilo praviloma raztopljeno, učinek je običajno odvisen od koncentracije na mestu delovanja. Koncentracija zdravila je odvisna od odmerka in časa, v katerem zdravilo zasede receptor.
Hitrost učinkovanja zdravila je odvisna od absorbcije in porazdelitve zdravila.
Prikaz razmerja med odmerkom (koncentracijo) zdravila in učinkom:
Razmerje med odmerkom in učinkom prikažemo grafično tako, da na os x nanašamo odmerke, na y pa učinke.
Dobimo hiperbolično krivuljo. Zaradi enostavnejše in točnejše analize učinkovin pri nižjih odmerkih prikazujemo razmerje med logaritmom odmerka in učinkom, saj dobimo sigmoidno krivuljo, ki pa je med 20 in 80% maksimalnega učinka premice. Merilo anfinitete zdravila za receptorje in merilo za učinkovitost zdravila je Ke(ravnotežnostna konstanta).
Pri večji anfiniteti sta večja vezava in tudi ravnotežnostna konstanta Ke. Zdravilo (antagonist) učinkuje že pri nižjih koncentracijah. Z učinkovitostjo zdravila označujemo potreben odmerek zdravila, ki povzroči učinek določene jakosti.
AGONISTI in ANTAGONISTI
Agonist je zdravilo, ki ima afiniteto za receptor, se nanj veže in povzroči učinek.
Antagonist je snov, ki ima afiniteto za receptor, se nanj veže vendar ne povzroči učinka. Antagonisti se vežejo na iste receptorje in učinek preprečijo.
MEDSEBOJNO DELOVANJE ZDRAVIL: ANTAGONIZEM/SINERGIZEM
Zdravila, ki jih dajemo istočasno, lahko medsebojno vplivajo, kar lahko poveča želene učinke (kombinirani analgetiki), nekatere učinke izniči, lahko pa povzroči neželene učinke (povečana toksičnost (povečani učinek zdravil s sokom grenivke ali z avokadom)
Antagonist je zdravilo, ki se (lahko) veže na receptor, vendar ne učinkuje.
Pojav, ko zdravilo zmanjša učinek drugega zdravila imenujemo:
ANTAGONIZEM. Poznamo več vrst antagonizma: kemijski, farmakokinetični, farmakodinamični (reverzibilni , ireverzibilni, nekompetitivni) in fiziološki.
SINERGIZEM je pojav, ko so si učinki dveh ali več zdravil podobni, eno podpira delovanje drugega. O sinergiji med zdravili govorimo , če imajo zdravila istosmerni učinek, ki se sešteva, množi ali celo potencira.To izkoriščamo pri zdravilih, da dobimo enak učinek z manjšimi odmerki posameznih zdravil.
TERAPEVTSKI INDEKS, TERAPEVTSKO OKNO Terapevtski indeks- okno nam pove, kako varno je zdravilo. Je količnik med toksičnim in učinkovitim odmerkom oz. razmerje med smrtnim odmerkom (letalno dozo-LD50), ki povzroči smrt pri 50 % poskusnih živalih v 24 urah in učinkovitim odmerkom (efektivno dozo-ED50), ki učinkuje pri 50% živalih.
Večji je T.I varnejše je zdravilo in večja je njegova terapevtska širina ali terapevtsko okno. Terapevtsko okno je razmerje koncentracij zdravila v krvi od farmakološko aktivnih do tistih, ki povzročajo toksične učinke.
BIOLOŠKA UPORABNOST
Biološka uporabnost nam pove koliko (%) zdravila se bo absorbiralo v kri. Kakšen del zdravila, ki ga pojemo pride v kri.
ODMERKI ZDRAVIL, AKUMULACIJA ZDRAVIL
Odmerek zdravila, ki ga damo bolniku imenujemo doza. Povprečni peroralni odmerek zdravila je izračunan za povprečno težo in velja za moškega starega od 20 do 40 let. Odvisen pa je od številnih dejavnikov:
a) telesne teže bolnika
b) starosti bolnika– z starostjo narašča odstotek maščevja in se zmanjša odstotek telesne vode. Zmanjšana je sposobnost presnove zdravil. Novorojenčki in dojenčki pa še nimajo popolnoma razvitih encimov za presnovo zdravil, zato moramo terapevtske odmerke zdravil zanje preračunati posebej.
c) Spol – količina hormonov, maščevja in mišic je pri ženskah in moških različna.
d) Delovanje jeter in ledvic– ker je pomembno za zdravila, ki se presnavljajo v jetrih in izločajo z urinom
e) Prirojene lastnosti
Način dajanja zdravil: pri odmerjanju zdravila uporabljamo naslednja pravila:
– sublingualni (včasih rektalni odmerek) ¾ doze,
– subkutana doza 2/3 oralne doze,
– intramuscularna doza ½ oralne doze,
– intravenozna doza 1/3 do 1/6 oralne doze,
Enkratna doza je tista količina zdravil, ki jo damo bolniku naenkrat.
Dnevna doza je tista količina zdravila, ki jo dobi bolnik v enem dnevu.
Celotna doza je celotna količina zdravila, ki jo bolnik dobi v vsej dobi (enkratnega ) zdravljenja.
Fiziološka doza zdravila je tista najmanjša količina , ki pri večini odraslih ljudi že povzroči za to zdravljenje tipičen učinek.
Minimalna letalna doza je tista količina, ki že povzroči smrt. Efekt je odvisen od doze zdravil.
Terapevtska doza je 0,5-0,6 maksimalne doze, računamo na peroralno, oralno. Formule so neuporabne za morfin, atropin, fenobarbiton. Za doziranje je potreben poseben režim izračuna. Pri otrocih je metabolizem bistveno spremenjen v primerjavi z odraslim.
AKUMULACIJA je pojav do katerega pride, če je količina zdravila večja od izčistka med obema odmerkoma zdravila. Na splošno velja, da se pri insuficienci jeter in ledvic sposobnost metabolizma in eliminacije zmanjša. V tem primeru je treba dozo zdravila zmanjšati. V velikih dozah lahko deluje škodljivo lahko pride do kumulacije – skladiščenja zdravila v telesu, kar ima za posledico zastrupitev ali smrt.
TAHIFILAKSIJA, TOLERANCA
O toleranci govorimo kadar dajemo zdravilo zaporedoma večkrat ali dalj časa in se njegov učinek zmanjša. Običajno se pojavi po nekaj dnevih ali tednih .
Vzrok zanjo je v spremenjeni občutljivosti receptorjev, v spremembi njihovega števila in/ali v spremenjeni presnovi. Zdravila pri katerih najpogosteje pride do tolerance so npr. antiepileptiki, uspavala, pomirjevala in narkotični analgetiki.
Če se učinkovitost zdravila zmanjša že po nekaj zaporednih dozah in po nekaj minutah imenujemo to TAHIFILAKSIJA.
Najpogosteje to opazimo pri zdravilih, ki delujejo posredno tako, da sproščajo endogene snovi.
Mehanizmi, ki to povzročajo:
a.) sprememba receptorjev,
b.) izguba receptorjev,
c.) izčrpavanje mediatorjev,
d.) indukcija encimov, pospešena presnova,
e.) fiziološka prilagoditev.
ALERGIJA NA ZDRAVILA
Posebna oblika akcesornega delovanja je alergija na zdravila, pri katerih nastopajo močne motnje v raznih organskih sistemih. Tako spremenjena aktivnost je lahko že prirojena, po večini pa jo pridobimo v teku življenja, ko prihajamo ponovno v stik z istim zdravilom. Določeno zdravilo se po absorciji veže na molekule serumskih beljakovin in tako spremenjene serumske beljakovine povzročijo tvorbo protiteles.
V telesu se sprostijo različne snovi kot so histamin, serotonin, bradikinin.
TIP 1: Takojšnja anifilaktična reakcija humoralnega tipa: pride do reakcije antigen – protitelo, pride na površini mastocita, sproščajo se histamin, kinin ( primer.: vazodilatacija , spazem bronhijev, anafilaktični šok, urtikarija, seneni nahod, astma.)
TIP 2: Citolitična reakcija humoralnega tipa– protitelo se veže z antigensko komponento na celični površini, komplement povzroči lizo, razpad celic (primer: hemolitično obolenje novorojenčkov).
TIP 3: Artusov fenomen – preobčutljivost celičenga tipa, reakcija antigen – protitelo poteka ekstracelularno (izven celično), potreben je komplement, poškodba tkiva povzroči migracijo levkocitov.( Primer: serumska bolezen- urtikarija, aktritis, vročina).
TIP4: Zapoznela preobčutljivost na reakcija – senzibilizirani T limfociti z izločanjem limfokinov uničijo antigen. Poškodovana celica povzroči vnetje (primer:kontaktni dermatitis, zavračanje presajenih organov).
ZNAKI:
a.) raznoliki izpuščaji ( eksantem) na koži: največkrat vidimo koprivnico (urtikarija), lahko pa imamo tudi tranzitoren lokalni edem, ali pa izpuščaj kot pri škrlatinki oz. ošpicah. Izpuščaji v obliki večjih mehurjev ali difuzen eritem (rdečina) ali tudi difuzno vnetje kože z močnim luščenjem (dermatitis exfoliativa).
b.) podobne spremembe se pojavljajo tudi na raznih sluznicah (enentem), ki -odvisno od lokalizacije povzročijo solzenje, nahod, hripavost, kašelj ali drisko
c.) bolečine v sklepih in mišicah.
d.) spazem (krč) bronhov, ki povzroči asmatični napad. Spazem v črevesju s koliko in drisko.
e.) razširjenje žilja v drobovju, kar vodi do zmanjševanja venoznega pretoka v srce in s tem zmanjševanje minutnega volumna.
f.) okvare kostnega mozga (redko)
g.) navedene pojave spremlja pogosto zvišana telesna temperatura.
SAMOZDRAVLJENJE, OTC PRIPRAVKI, PLACEBO UČINEK, HOMEOPATIJA
V zadnjih leti je vse več zdravil, ki se izdajajo tudi brez recepta. Imajo manjši farmakološki učinek in so manj škodljiva. Problemi samozdravljenja: so nekritično jemanje posameznih OTC pripravkov
( zelena zdravila ali zdravila iz domačin lekarn, ki se izdajo brez recepta) .
Nevarnost mesebojnega delovanja z drugimi zdravili, ki jih predpiše zdravnik in neustrezna uporaba teh zdravil zaradi nepravilno (samo) postavljene diagnoze.
Pride do komplikacij, alergije , anaf. šok, in smrti.
OTC pripravki (over the counter) med katere spadajo zdravila, ki zmanjšujejo kislost želodčnega soka (antacidi, antihistaminiki receptorjev H2), pomirjevala , uspavala, zdravila za izboljšanje krvnega obtoka, zdravila proti morski bolezni, pripravki za zdravljenje kožnih glivičnih infekcij, antipiretični analgetiki in številni pripravki rastlinskega izvora. Bolniki lahko s samozdravljenjem zamudijo čas za učinkovito in uspešno zdravljenje.
PLACEBO UČINEK (lat. Ugajati) je pojav, pri katerem so učinki zdravila odvisni od dajanja (sugestivnost, avtoriteta, simpatičnost terapevta) in ne od kemijske strukture. Zato lahko snovi brez farmakodinamskih učinkov izovejo učinke pri 30 do 35% ljudi.
HOMEOPATIJA : je oblika alternativnega zdravljenja. Gre za princip, po katerem naj bi se »Enako zdravilo z enakim«. Homeopat skuša s pogovorom ugotoviti bolnikove težave in najti homeopatski pripravek, ki povzroča učinke, podobne težavam bolnika. Z razredčevanjem naj bi se »Moč« pripravka potencirala in telo se samo » Ozdravi«.
ZLORABA ZDRAVIL, ZASVOJENOST, DOPING
ZLORABA ZDRAVIL – ABUZUS: vsaka nemedicinska uporaba zdravil velja za zlorabo. Največkrat gre za analgetike, uspavala in pomirjevala, ki lahko povzročajo hude okvare jeter in ledvic in neredko tudi psihično in fizično zasvojenost. Motivacija za zlorabo zdravil in drog je občutek ugodja. V športu si nekateri poskušajo na neetični in nedovoljeni način povečati psihofizične sposobnosti in tako doseči boljše rezultate od tekmecev, kar prinese slavo, vpliv in denar.
Skupine: Opijati( heroin)/ pomirjevala, uspavala( etanol)/, stimulansi (kokain, kofein)/, halucinogeni (LSD)/, marihuana (trava , hašiš)/, snovi za inhaliranje.
ZASVOJENOST: psihična : pogosto pri zdravilih , ki zmanjšajo občutek skrbi, tesnobe (anksiolitiki). Kadar vpliva na razpoloženje bolnik ne more več brez zdravil. Odsotnost zdravila povzroči fizično odvisnost. Pojavijo se abstinenčne krize. Odsotnost zdravila povzroči fiziološke spremembe. Abstinenčni sindrom- znaki prizadetosti, OŽ, konvulzije, krči, presnovne motnje. Toleranca je povezana s fizično odsotnostjo, pri kateri so potrebne večje doze za dosego enakih učinkov.
DOPING SREDSTVA: zdravila, hormoni, mamila in metode, ki so na t.i doping listi so prepovedana v športu in lahko povzročijo hude stranske in nezaželene učinke kot so: nenadna smrt, odpoved srca, okvara ledvic, karcinom jeter, okvare mišično vezivnega sistema.
PREPOVEDANE SNOVI: stimulansi, narkotiki, anabolni steroidi, diuretiki, peptidni hormoni in analogi.
SNOVI ZA KATERE VELJAJO DOLOČENE OMEJITVE: alkohol, marihuana, lohalni anastetiki, kortikostereoidi.
PREPOVEDANE METODE: fizikalne, kemične in farmakološke manipulacije.
UVAJANJE NOVIH ZDRAVIL, PREIZKUŠANJE ZDRAVIL, FAZE KLINIČNEGA PREIZKUŠANJA
Razvoj medicine, pojav novih bolezni in odpornosti na že obstoječa zdravila, terjajo razvoj novih, učinkovitejših in manj toksičnih zdravil.
Biološke (biokemijske in farmakološke) učinke potencialnih zdravil ugotavljajo s predkliničnimi poizkusi na celičnih kulturah, izoliranih celicah in izoliranih organih. Nato jih opravijo še na anesteziranih živalih.
Predklinični del: -10 000 substanc sintetizirajo
-nato jih predklinično pregledajo
-ugotovijo, kako deluje na celice, organe in živali
-od 10 000 substanc jih ostane max. 10, ki so aktivne.
Naslednja faza je farmacevtsko oblikovanje nove snovi, ki ji sledijo klinični poskusi v 4 fazah. Izdelava povsem novega zdravila traja približno 5-12 let, stane pa okrog 700 milijonov dolarjev.
Klinični del:
I.faza-: Študije zdravila na prostovoljcih (20-100); ugotavljanje učinkov, presnove, varnosti zdravljenja, toksičnosti, določanje odmerkov in farmakokinetike.
II.faza- omejene študije na izbranih bolnikih.(50-100); učinkovitost (dvojno slepi poskusi), varnost zdravila, ugotavljanje odmerkov.
III.faza:- kontroliramo razširjene študije, preizkus na večjem številu bolnikov (100-nekaj 1000 bolnikov). Kontrolirane multicentrične študije. Primerjava zdravljenja z obstoječo terapijo. Pri ugodnih rezultatih zdravilo registriramo.
IV. faza- stalno spremljanje stranskih učinkov, varnosti in učinkovitosti novega zdravila.
Faza registracije-od 10 000 substanc pride le ena snov, ki jo registriramo.
DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA DELOVANJE ZDRAVIL
Na delovanje zdravil vplivajo; spol, nosečnost, fizična aktivnost, sončna svetloba, bolezni, organska topila, zračni tlak, zdravila, prehrana, alkohol, kajenje, stradanje, vročina, gastrointestinalna flora, stres, kardivaskularna funkcija, funkcija jeter, ledvic, prebavil.