Imunopatologija

Imunopatologija označuje bolezenska dogajanja, povezana z neustreznim imunskim odzivom in vključujejo: reakcije preobčutljivosti, avtoimune bolezni, bolezni zavrnitve presadka, bolezni imunske pomanjkljivosti.

Vse celice imunskega odgovora izvirajo iz matičnih celic, ki so v kostnem mozgu. Limfociti so majhne celice, le nekoliko večji od eritrocitov z okroglim jedrom goste kromatinske strukture in z zelo malo citoplazme. Matične celice za limfocite so v kostnem mozgu.

Del celic, ki iz njih izvira gredo v priželjc, kjer dokončno dozorijo v limfocite T. Limfociti B pa dokončno dozorijo v kostnem mozgu in nato naselijo sekundarne limfatične organe kot so bezgavke, vranico, ter limfatično tkivo v sluznicah (MALT). Čeprav imajo limfociti T in limfociti B popolnoma različno vlogo jih s svetlobnim ali elektronskim mikroskopom ne moremo ločiti. Ločimo jih lahko le s posebnimi imunocitokemičnimi tehnikami, s katerimi določimo specifične molekule na celični membrani imenovane »cluster diferentiation (CD)«. S pomočjo posebne aparature FACS – flurescence-activated cell sorter lahko ločimo limfocite T od limfocitov B ter ugotovimo njihovo razmerje, kar je še posebej pomembno pri nekaterih boleznih, npr. AIDSu.

Limfociti T dozorijo v priželjcu in predstavljajo dve tretjini vseh limfocitov. Skupen vsem limfocitom T je receptor na njihovi površini imenovan TCR, ki je povezan z beljakovino CD3. Ločimo več vrst limfocitov T, med njimi najpomembnejše T celice pomagalke (T helper), ki izražajo CD4 na svoji površini in T celice zaviralke (T supresor), ki izražajo CD8 na svoji površini. Razmerje med CD4/CD8 T limfociti je v normalni krvi 2:1. (pri AIDSu se kaže predvsem izguba CD4 T limfocitov). Aktivirane CD4 celice izdelujejo citokine. Glede na to katere citokine izdelujejo ločimo T helper 1 (TH1) celice, ki izdelujejo interleukin 2 in interferon gama, ter T-helperje 2 (TH2), ki izdelujejo IL3, IL4 in IL13.

Limfociti B se ob aktivaciji preoblikujejo v plazmatke. Za plazmatke je značilno ekscentrično jedro, bazofilna citoplazma in perinuklearna vakuola. V citoplazmi imajo plazmatke veliko zrnatega endoplazemskega retikuluma, kjer tvorijo protitelesa. Protitelesa so beljakovine vrste imunoglobulinov, ki se tvorijo ob stiku antigena in limfocita B. Antigeni so snovi, ki lahko povzročijo tvorbo protiteles. Ločimo pet vrst protiteles: IgG, IgM, IgA, IgE in IgD.

Vsi imunoglobulini so sestavljeni iz dveh lahkih in dveh težkih verig. Vsaka veriga ima konstantni del (Fc) in variabilni del (Fab). Fc del se veže na specifične Fc receptorje, ki so na površini makrofagov in nevtrofilnih granulocitov, Fab pa je vezavno mesto za antigene.

a) IgM je največji imunoglobulin, njegova naloga je da nevtralizira mikroorganizme.

Je prvo protitelo, ki nastane po imunizaciji ter je protitelo proti antigenom krvnih skupin ABO.

b) IgG je najmanjši a najpogostejši imunoglobulin. Ig lahko prehaja tudi skozi posteljico. Deluje ko opsonin, in označi antigene ter tako olajša fagocitozo.

c) IgA najdemo predvsem v izločkih na površine sluznic (v solzah, mleku, slini in črevesnemu soku), kjer omogoča obrambo sluznic. Običajno tvori dimere.

d) IgE je v serumu le v sledovih, saj se vežejo na tkivne bazofilce ter povzročajo alergično reakcijo.

e) IgD se nahaja izključno na površini limfocitov B in omogoča njihovo aktivacijo z antigeni.

Antigen in protitelo se tesno povežeta in tvorita antigen-protitelo kompleks. Večina antigenov vsebuje več antigenskih mest ali epitopov in tako vežejo več kot eno protitelo na svojo površino. Če je antigen topen, bo tudi kompleks antigen-protitelo topen in bo cirkuliral po krvi. Pri tem bo postajal vse večji, ker se bo pridružilo še več kompleksov, dokler jih ne bodo odstranila jetra ali vranica. Netopni antigeni (na celičnih površinah), pa fiksirajo protitelesa
na celične površine. To se zgodim ko protitelesa proti eritrocitom pokrijejo celično površino in povzročijo eritrocite med seboj – aglutinacija. Če kompleks pri tem aktivira sistem komplementa pride do lize celic (hemoliza).

REAKCIJE PREOBČUTLJIVOSTI

Imunski odziv ima praviloma obrambno vlogo, v nekaterih okoliščinah pa povzroči poškodbo tkiva in nastanek bolezni. Reakcije preobčutljivosti nastane zaradi nenormalnega imunskega odgovora bodisi na zunanje ali notranje avtoantigene. Ločimo štiri vrste preobčutljivostne reakcije:

a) tipa I – reakcija anafilaktičnega tipa

b) tip II – citotoksična reakcija povzročena s protitelesi

c) tip III – reakcija imunskih kompleksov

d) tip IV- odložena celična reakcija

Preobčutljivostna reakcija tip I (takojšnja preobčutljivost, anafilaksija) je povzročena z vezavo IgE na tkivne ali krvne bazofilce. Z aktivacijo limfocitov B z antigeni npr. cvetni prah se tvorijo plazmatke, ki izdelujejo IgE. IgE se veže na površino bazofilcev. Ob ponovni izpostavitev istemu antigenu bo nastal kompleks antigen protitelo, ki bo povzročil sproščanje vazoaktivnih snovi (histamin, prostaglandini, levkotrieni) iz bazofilcev. Vazoaktivne snovi povzročijo vazodilatacijo, povečajo prepustnost krvnih žil in akumulacijo vnetnih celic, zlasti eozinofilcev. Klinično se tip I hipersenzitivne reakcije kaže kot: atopični dermatitis, seneni nahod, bronhialna astma, anafilaktični šok.

Preobčutljivostno reakcijo tip II povzročajo citotoksična protitelesa, ki reagirajo z antigeni na površini celic oz. antigeni v zunaj-celičnem matriksu. Antigen je lahko zunanji, pogosteje pa je notranji kot v primeru avtoimunih bolezni. Tip II hipersenzitivno reakcijo povzročajo IgG ali IgM, ki tvorijo komplekse antigen-protitelo na celičnih membranah. Ti kompleksi lahko aktivirajo komplement, ki povzroča lizo celic. Tak primer je akutna hemolitična
reakcija pri neujemanju krvnih skupin po transfuziji. Druga možnost je od protiteles odvisna
celična citotoksičnost. Klinični primeri tipa II hipersenzitivne reakcije so: hemolitična
anemija, myastenia gravis, Gravesova bolezen, Goodpaster sindrom.

Preobčutljivostna reakcija tip III (preobčutljivost zaradi imunskih kompleksov) je posledica tvorbe imunskih kompleksov, ki nastanejo med antigenom in ustreznim protitelesom bodisi v cirkulaciji, če je antigen topen ali pa na površini tkiv in odlaganje teh kompleksov v tkivih (najpogosteje v ledvičnih telescih). Primeri bolezni, ki nastanejo
zaradi odlaganja imunskih kompleksov so: serumska bolezen, poliarteritis nodosa, večina
glomerulonefritisov, sistemski lupus eritematosus.

Preobčutljivostna reakcija tip IV je celična preobčutljivost, ki vključuje dva podtipa: citotoksičnost celic T in pozna preobčutljivost. Osnovni pri tej preobčutljivosti so limfociti T in makrofagi. Senzibilizirani limfociti T ubijejo celice, ki ima na svoji površini tarčni antigen.

V taki celici sproži apoptozo. Uničenje celic zaradi delovanja citotoksičnih limfocitov je značilna za zavrnitveno reakcijo v presajenih organih in virusne bolezni (virusni hepatitis).

Pri pozni preobčutljivosti antigen predstavitvene celice (makrofagi predstavijo antigen limfocitom T pomagalkam. Senzibilizirana celica T pomagalka izloča celo vrsto citokinov, kot so: tumorje nekrotizirajoči faktor (TNF), interleukin 2 (IL2) in interferon gama. Značilna oblika vnetne reakcije, povezana s pozno preobčutljivostjo je granulomsko vnetje.

BOLEZNI ZAVRNITVE PRESADKA

Tkivo ene osebe lahko presadimo drugi osebi, vendar bo presadek preživel le, če si bosta dajalec in prejemnik imunološko podobna. V nasprotnem primeru lahko presadek preživi le, če je imunski sistem prejemnika zavrt. Za delno zavrtje imunskega sistema se klinično uporablja imunosupresive. Poznamo različne oblike presadkov:

a) avtograft – če je bolnik tako dajalec kot tudi prejemnik (kožni presadki)

b) isograft – če sta dajalec in prejemnik genetsko identična (enojajčna dvojčka)

c) homograft (alograft) – transplantacija med osebkoma iste vrste, ki nista genetsko identična (vendar pa si morata biti podobna po glavnem histokompatibilnostnem antigenu in imeti morata isto krvno grupo).

d) xenograft – transplantacija iz živali na človeka (zlasti avaskularna tkiva npr. roženica, zaklopke).

Vsi homografti izzovejo zavrnitveno reakcijo, v kateri sodelujejo protitelesa (tip II preobčutljivost) in citotoksični limfociti (preobčutljivost tipa IV).
Zavrnitev npr. ledvičnega presadka se lahko pojavi v treh oblikah:

1. hiperakutna zavrnitev je humoralna. Povzročajo jo protitelesa proti dajalčevim antigenom, ki so prisotna že pred presaditvijo v serumu prejemnika (predhodne presaditve, transfuzije).

[wp_ad_camp_1]

2. akutna zavrnitev nastane najpogosteje v prvih petih tednih. Sodelujeta tako humoralna kot tudi celična imunska reakcija. Protitelesa okvarjajo krvne žile presadka in povzročajo vaskulitis.

3. kronična zavrnitev – je počasna, začne se lahko nekaj mesecev po presaditvi in traja lahko več let. Tudi tu sodelujeta humoralna in celična imunost, ki povzročata obliteracijo arterij v presadku s tem pa slabšo preskrbo presadka in kronično ishemijo.
Transfuzija krvi je oblika transplantacije. Ker so v krvi večino eritrociti, je uspeh transfuzije v glavnem odvisen od ujemanja antigenov eritrocitov dajalca in prejemnika. Vsak eritrocit ima na površini vrsto antigenov. Glavni antigen krvnih skupin kodirajo trije geni, ki tvorijo šest

fenotipov: AA, AB, AO, BO, BB, OO. Ker sta A in B dominantna nad O poznamo štiri krvne skupine: A, B, AB, in O. Krvna skupina A ima anti-B protitelesa, krvna skupina B ima anti-A protitelesa in krvna skupina O in tako anti A kot anti B protitelesa. Skupina AB pa nima protiteles proti A in B. Če bo prejemnik krvne skupine B dobil kri skupine A bodo protitelesapovzročala hemolizo darovalčevih eritrocitov. Na površini eritrocitov so tudi antigeni imenovani Rh faktor. Osebe, ki imajo ta faktor so Rh pozitivni. Približno 15% belcev je Rh pozitivnih. V krvi naravno nimamo protiteles proti Rh faktorju, pač pa se bodo ta tvorila, če bo dobil prejemnik, ki je Rh negativen kri Rh pozitivnega dajalca. Pri tem so protitelesa, ki se bodo tvorila IgG, za razliko od protiteles proti glavnemu antigenu krvnih skupin, ki so
IgM. Ker IgG prehajajo skozi placento, lahko pride do Rh nekompatibilnosti med materjo in plodom (hydrops faetalis).

AVTOIMUNE BOLEZNI
Imunski sistem razlikuje tuje od lastnih antigenov in tako tolerira antigene, ki so na površini lastnih celic. Če je ta avtotoleranca poškodovana pride do autoimunih bolezni. Osnovni vzrok za nastanek avtoimunskih bolezni so genetski dejavniki, sodelujejo pa tudi hormoni in dejavniki okolja, kot so mikrobi, kemične snovi (zdravila) ali fizikalni dejavniki (izpostavitev soncu). Avtoimune bolezni lahko diagnosticiramo s pomočjo imunoloških tehnik, vendar pa dokaz avtoprotiteles ni vedno mogoč. Avtoimune bolezni so pogostejše pri ženskah. Ločimo sistemske, multiorganske avtoimune bolezni (sistemski lupus erytematosus, reumatoidni artritis, sistemska skleroza) in organsko-specifične, omejene samo na en organ (multipla skleroza). Pogosto lahko avtoimune bolezni ublažimo z imunosupresivi.

BOLEZNI IMUNSKE POMANKLJIVOSTI
Bolezni imunske pomanjkljivosti delimo na podedovane ali primarne in pridobljene ali sekundarne (rezultat okužbe, bolezni metabolizma, raka ali zdravljenja). Podedovane imunske pomanjkljivosti lahko prizadenejo vse dele imunskega sistema, tako celice B in T, kot tudi celice nespecifične obrambe in vnetne mediatorje, npr. komplement. Pridobljene imunske pomanjkljivosti so pogostejše od prirojenih. Kažejo se kot oportunistične okužbe, to so
okužbe z mikroorganizmi, ki povzročajo bolezen le pri zmanjšani telesni odpornosti. Med sekundarnimi je v današnjem času najpogostejši AIDS.

Imunska pomanjkljivost lahko prizadene bodisi B celice ali katerega od podtipov T celic ali pa je generalizirana in prizadene celoten imunski sistem. Za vse imunske pomanjkljivosti je značilna limfopenija (znižano število limfocitov v periferni krvi).

SINDROM PRIDOBLJENE IMUNSKE POMANJKLIVOSTI (AIDS)
AIDS je ime za sindrom, ki nastane kot posledica resne imunske pomanjkljivosti zaradi infekcije z virusom HIV. Incidenca AIDSa strmo narašča še zlasti v afriških državah. Če je bilo leta 1994 1 milijon obolelih, jih je bilo leta 2000 že 22 milijonov, danes pa ocenjujejo da je zbolelih že več kot 35 milijonov.

Virus HIV je RNA virus, ki ne preživi zunaj človeških celic. Ima afiniteto do T celic pomagalk (CD4+) in monocitov. HIV je citotoksičen in uničuje celice gostitelja, zato se število CD4 celic močno zmanjša. Vsi HIV pozitivni nimajo AIDSa, ker ima bolezen več faz, ki trajajo različno dolgo:

1. faza akutne bolezni (3-6 tednov), inficirani imajo nespecifične znake kot so vročina, nočno potenje, slabosti, bolečine v mišicah, glavoboli in boleče grlo, izpuščaj po koži in blago povečane bezgavke. Simptomi nato v 2-3 tednih izginejo.

2. faza asimptomatske bolezni, ki traja od nekaj mesecev do nekaj let. V tem času okuženi nimajo simptomov vendar imajo virus in so kužni.

3. faza persistentne generalizirane limfadenopatije lahko taja mesece ali leta.

4. faza AIDSa z opurtunističnimi infekcijami, boleznimi gastrointestinalnega trakta, centralnega živčevja in tumorji.

V poteku bolezni se zmanjšuje število CD4+ celic. Število CD+ celic je v akutni fazi 500/ml (enako kot normalno), nato pa se število zmanjšuje. Običajno nastopi faza AIDSa, ko število CD4+ celic doseže 200/ml. V zadnjih fazah bolezni pa CD4+ celic skoraj ni več.
Morfološke spremembe so nespecifične. V začetnih fazah so bezgavke povečane zaradi hiperplazije limfocitov B, kasneje pa se to povečanje zmanjša. HIV specifične spremembe se kažejo samo v možganih – AIDS encefalopatija. V možganih je viden odgovor mikroglije, ki je v obliki nodusov z večjedrnimi celicami velikankami. Te spremembe so vidne v možganski skorji in subkortikalni sivi substanci velikih možganov. Pri bolnikih z AIDSom so pogoste respiratorne infekcije zlasti v zgornjem delu dihalnega trakta (rinitis, pharyngitis) ter pogoste pljučnice povzročene z glivicami, (Pneumocistis carini). Pogosto se pri bolnikih pojavi tudi pljučna tuberkuloza. Gastrointestinalni trakt pogosto prizadenejo isti infekti kot pljuča. Driske in malabsorbcije pomembno prispevajo k kaheksiji, značilni za bolnike z AIDSom. Nastanek tumorjev je pogost vzrok smrti pri bolnikih z AIDSom. Nekateri bolniki dobijo zlasti limfome ali pa Kaposijeve sarkome, maligne tumorje endotelijskih celic.

Nova zdravila, ki preprečujejo replikacijo virusa so omogočila, da večina okuženih z virusom
HIV preživi. Poskusi za izdelavo vakcine so bili za enkrat neuspešni.

Dodaj odgovor

Vaš e-naslov ne bo objavljen. * označuje zahtevana polja